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パーキンソン病はこわくない

若年性パーキンソン病に罹患した筆者が綴る悲喜交々

不良ミトコンドリアの目印を除去する仕組みを解明 

【科学技術振興機構 東京大学 東京都医学総合研究所 2017.9.26発表】

<http://www.jst.go.jp/pr/announce/20170926/>

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パーキンソン病治療薬の新しい分子標的 

【モンキービジネスニュース 2017.9.22掲載】

グラナダ (UGR) (スペイン) ・ ダリオ Acuña-カストロヴィーホーの大学教授が率いる科学者のチームは、メラトニン エピネフリン活性の分子機構に関する新たな突破口を公開しています。

パンデミックインフルエンザの一流の雑誌に掲載、この研究してきた一酸化窒素 (NO)、神経伝達物質、神経伝達物質の生産に責任がある酵素酸化窒素合成酵素の役割の生産の過程であまりにも多く関与しているときミトコンドリアの損傷と神経変性。特に、フォーム誘導 (iNOS) を行った、以来これらの酵素 (nNOS) の神経細胞は、この病気の治療上のターゲットと考えられてきた。

細胞培養、ゼブラフィッシュ、マウスでパーキンソン病 (PD) のモデルで UGR の研究グループの前作と共に"この研究で、EP の病態の最も物議を醸すの側面の 1 つを閉じると"我々 は治療する新薬のこの病気」だと、UGR の教授設計の非常に特定の分子標的を識別します。

3 つの基本的な側面から成っている EP の病態生理: neuroinflammation、ドーパミンとミトコンドリア機能障害の損失。これらのプロセスは、ドーパミン作動性ニューロンの死、パーキンソン病様症状の発症に します。

「与え、細胞内ミトコンドリアの中心的な役割まで PD で発生する iNOS と過剰生産の増加に伴い、炎症性プロセスがミトコンドリアに NO の流入をもたらしたと考えられた今、ここで誘発損傷酸化/nitrosative、生体エネルギーの欠乏および ATP の生産の減少。これは、結果、神経細胞死」、教授 Acuña をについて説明します。

この研究に参加した UGR の科学的なチームの一部です。

この研究および iNOS のマウス、コントロール、弱い nNOS および欠乏の 3 系統を使用して、科学者たちは、逆に以前考えていたよりもミトコンドリアの障害を決定する中ドーパミン作動性神経細胞死を実証することがされている、、EP の開発は、これらの 2 つの酵素の独立しています。

したがって、neuroinflammation とミトコンドリアの損傷、パーキンソン病で発生する 2 つの独立したプロセスです。「高解像度呼吸技術はまた複合体活性の阻害であることを示すことができます私 Bioenergetic 失敗の責任ミトコンドリアのプライマリ イベントと ATP (プロセスのほとんどの燃料の赤字"携帯電話の場合)。したがって、「EP のドーパミン作動性神経細胞死につながる一連のイベント ミトコンドリア損傷によって開始、炎症反応や neuroinflammation、継続され、神経細胞死との損失で絶頂に達する神経損傷処理を続行」ドーパミン。同じ時間、神経細胞死の好意損傷ミトコンドリア、変性を加速酸化ストレスの慢性的な悪循環に入る"Acuña について説明します。

確かに、メラトニンはの主なアクションは、私は、ATP の生産は、酸化ストレスを中和複合体の活動を復元するミトコンドリア内で行動するためにすべてのこれらの神経変性のプロセスを防ぐことができると、neuroinflammation ミトコンドリア機能不全、神経細胞死を防止するセカンダリ。

メラトニンは、その神経保護能力と彼らの行動の特異性のためその臨床的有用性ミトコンドリア機能の整合性を維持するためにもう一度示しています。

<https://businessmonkeynews.com/ja/1/.ja.ja.%25e3%2583%2591%25e3%2583%25bc%25e3%2582%25ad%25e3%2583%25b3%25e3%2582%25bd%25e3%2583%25b3%25e7%2597%2585%25e6%25b2%25bb%25e7%2599%2582%25e8%2596%25ac%25e3%2581%25ae%25e6%2596%25b0%25e3%2581%2597%25e3%2581%2584%25e5%2588%2586%25e5%25ad%2590%25e6%25a8%2599%25e7%259a%2584.html>

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日本人の早期パーキンソン病患者さんを対象としたラサギリンメシル酸塩の 国内臨床第3相試験結果の発表について 

【武田製薬株式会社 2017.9.21掲載】

当社は、2017年9月16日から21日にかけて京都で開催されている第23 回世界神経学会議/第58 回日本神経学会学術大会において、日本人の早期パーキンソン病患者さんを対象としたラサギリンメシル酸塩(一般名、開発コード:TVP-1012、以下「ラサギリン」)の試験結果を発表しましたのでお知らせします。本結果により、早期パーキンソン病患者さんに対するラサギリンによる治療は、主要評価項目であるMDS-UPDRS*のPart II+Part III合計スコアのベースラインからの変化量においてプラセボに比べて有意な改善が認められ、忍容性は良好であることが示されました。

ラサギリンの臨床第3相試験であるCCT-001試験では、日本人の早期パーキンソン病患者さん244名を対象に、プラセボ群又はラサギリン 1 mg群のいずれかに無作為に割り付け、各投与群には、それぞれプラセボ又はラサギリン1 mgを1日1回投与しました。主要評価項目である治療期26週におけるMDS-UPDRSのPart II+Part III合計スコアのベースラインからの変化量の調整済み平均値の群間差(ラサギリン1 mg群―プラセボ群)は-6.39であり、ラサギリン1 mg群ではプラセボ群と比べて統計学的に有意な低下が認められました(p<0.0001)。有害事象の発現率はプラセボ群で52.4%(66/126例)、ラサギリン1 mg群で62.4%(73/117例)でした。

順天堂大学大学院医学研究科 神経学教授である服部 信孝 医師は、「本学会発表の筆頭著者として、本試験により、ラサギリンで早期パーキンソン病の運動症状に有効性が示されたことはパーキンソン病患者さんにとって恩恵があると期待されます。今回の治験ではMDS-UPDRSで有効性が示されたことも重要と考えています。本試験の結果は、既に世界55カ国で承認され、多くの知見を得ているMAO-B阻害薬であるラサギリンの有効性、安全性について証明されたものであり、パーキンソン病患者さんにとって有用であると考えています」と述べています。

* MDS-UPDRS(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale)は4つの評価項目で構成されており、Part I:日常生活における非運動症状(13の質問)、Part II:日常生活で経験する運動症状の側面(13の質問)、Part III:運動症状の調査(18の質問)、Part IV:運動合併症(6の質問)があります。それぞれの質問に対して0から4の段階があり、0: 正常, 1: ごく軽度, 2: 軽度, 3: 中等度, 4: 重度で判別されます。

<CCT-001試験のデザインについて>
日本人の早期パーキンソン病患者を対象にラサギリンを投与したときの有効性および安全性を検討する、臨床第3相、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験です。試験期間は観察期2週間および治療期26週間からなり、選択基準を満たし、かつ除外基準に抵触しない被験者を組み入れ、プラセボ群又はラサギリン 1 mg群のいずれかに1:1の比で無作為割付しました。各投与群には、治療期用治験薬として、それぞれプラセボ又はラサギリン1 mgを1日1回、二重盲検下で投与しました。

<ラサギリンメシル酸塩について>
ラサギリンメシル酸塩は、非可逆的特異的モノアミン酸化酵素B(MAO-B)阻害活性を有する抗パーキンソン病薬です。MAO-Bに非可逆的に結合することにより、脳内のドーパミンの分解を抑制し、シナプス間隙中のドーパミン濃度を高めることにより、パーキンソン病の症状に有益な効果をもたらします。本薬はTeva Pharmaceutical Industries Ltd.(本社:イスラエル ペタハ・ティクバ)が開発し、日本においては2014年3月に当社と開発・販売に関する契約が締結され、2017年6月に厚生労働省に製造販売承認申請を行いました。

<注意事項>
本文書に記載されている医薬品の情報は、当社の経営情報の開示を目的とするものであり、開発中のものを含むいかなる医薬品の宣伝、広告を目的とするものではありません。

<http://www.takeda.co.jp/news/2017/20170921_7840.html>


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パーキンソン病の進行抑制化合物 京大教授ら開発 

【京都新聞 2017.9.12掲載】

 細胞のエネルギーの基となるATP(アデノシン三リン酸)の量を調整することでパーキンソン病の進行を抑える化合物を、京都大生命科学研究科の垣塚彰教授らがマウスの実験によって見つけた。ほかの神経の病気への応用も期待できるという。国際科学誌にこのほど発表した。

 パーキンソン病は千人に1人が発症し、神経伝達物質ドーパミンを作る神経細胞が変性し、手足の震えから進行して運動機能が失われる。神経細胞でのATP量の減少が背景にあるとされる。

 垣塚教授らは既に、ATPの分解を抑える化合物「KUS剤」は開発していた。さらに今回は、ATPの産生を促す作用を持つ化合物「エスクレチン」を、約10万種の中から発見した。パーキンソン病モデルのマウスに投与したところ、KUS剤もエスクレチンのいずれにおいても、ATP量の低下が抑えられ、細胞死が少なくなった。運動能力の低下も抑制された。

 垣塚教授は「ATP量の低下が背景にある病気は多い。応用の幅は広いはず」と話している。

<http://www.kyoto-np.co.jp/education/article/20170912000147>

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パーキンソン病の治療に用いるDBS装置を発売 

【MONOist 2017.9.5掲載】

ボストン・サイエンティフィック ジャパンは、パーキンソン病の治療に用いるDBS装置「Vercise PC」と「Vercise Cartesia ディレクショナルリード」を発売した。多指向性刺激を実現するディレクショナルリードを搭載している。

 ボストン・サイエンティフィック ジャパンは2017年7月29日、パーキンソン病の治療に用いる植え込み型脳深部刺激(DBS)装置「Vercise PC」と「Vercise Cartesia ディレクショナルリード」を発売した。水平、垂直の両方向から刺激する多指向性刺激を可能にしたディレクショナルリードと、同社独自の刺激技術「MICCテクノロジー」を搭載している。

 DBSは、進行期パーキンソン病の症状を軽減するために行われる外科的治療。電気パルスを発生させる植え込み型パルス発生装置とパルスを脳に伝えるリードで構成され、電気信号を用いて脳の特定部位を刺激する。

 新たに発売されたVercise PCとVercise Cartesia ディレクショナルリードは、16個の独立した電流供給源を持ち、複数の独立した電源から電流を供給する。各電極の電流量をコントロール可能で、指向性を持つディレクショナルリードシステムと組み合わせることで、適切な箇所を適切な強さで刺激できる。

 不要な部分への刺激を回避できるため、刺激による副作用の併発を避け、症状に応じて刺激を調節できる。電源には、非充電式電池を採用した。

<http://monoist.atmarkit.co.jp/mn/articles/1709/05/news013.html>

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ATPレベルを調整することでパーキンソン病の症状が緩和 - 京大 

【マイナビニュース 2017.9.4掲載】

京都大学(京大)は8月31日、ATPのレベルを維持することによって、パーキンソン病のような神経変性疾患で影響される脳細胞を細胞死から保護することができると考え、ATP消費を制限する化合物と、ATP生成を増加する化合物の2種類を開発したと発表した。

同成果は、京都大学大学院生命科学研究科 垣塚彰教授らの研究グループによるもので、7月24日付けの国際科学誌「EBioMedicine」に掲載された。

脳や中枢神経系のATPの減少は神経細胞死をもたらし、虚血性または神経変性疾患を引き起こすことが知られている。たとえばパーキンソン病(PD)は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの細胞死によって引き起こされるが、原因はミトコンドリアの機能不全とATP減少だと考えられている。

加えて、PDの患者にはドーパミン作動性ニューロンにα-シヌクレインのタンパク質凝集体であるレビー小体の存在がみられることから、α-シヌクレイン凝集体の産生とATPの減少に何らかの関係があるとも考えられていた。

同研究グループは今回、まず、細胞内のATP消費を減らすことができるKUS(Kyoto University Substances)剤を開発した。KUS剤は、これまでの研究で、網膜色素変性、緑内障、虚血性網膜疾患での網膜神経の細胞死を防止できることが確認されていたものである。

また、同研究グループは、およそ10万の化学物質をスクリーニングした結果、クマリン由来の天然化合物であるエスクレチンが、脂肪の燃焼やミトコンドリアの産生に関わる因子であるERR(エストロゲン受容体関連受容体)のアゴニストとして機能し、ATP産生を増やし細胞内のATPレベルを上昇させることも発見した。

さらに、2種類のPDマウスモデルを使い、生体内でもKUS剤とエスクレチンがPDでの神経細胞死に対して保護効果を持つことを確認。治療を受けたPDマウスモデルの神経細胞は、α-シヌクレインと、アポトーシスを誘導する転写因子であるCHOPの発現レベルが修正され、ATPレベルも平常に戻ったという。

同研究グループは今回の成果について、ATPレベルを調整することでPDのような治癒不可能な神経変性疾患を治療できる可能性があることを示すものであるとしており、今後ほかの神経変性疾患の治療への活用も期待できると説明している。

<http://news.mynavi.jp/news/2017/09/04/234/>

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進む新しいパーキンソン病治療可能性 

【西川伸一 NPO法人オール・アバウト・サイエンス・ジャパン代表理事 2017.9.3ヤフーニュース掲載】

先週はパーキンソン病の治療法として期待できる論文がNatureとScienceに掲載されたので紹介することにした。

高橋淳さんの細胞治療論文
先週8月31日、まず京大の高橋淳さんのグループから、ヒトiPSを用いてサルのパーキンソン病モデルを治療する前臨床試験(臨床に入る前の動物実験)を集大成した論文が8月31日号のNatureに発表され、我が国のマスメディアでも大きく取り上げられていた(Kikuchi et al, Nature, 548:592, 2017)。

内容はメディアで紹介されている通りで繰り返さないが、一つだけ強調したいことがある。高橋さんはパーキンソン患者さんに多能性幹細胞由来のドーパミン細胞を移植するためには、1)異常増殖の起こらない細胞の調整の仕方、2)万が一細胞が増殖しても治療が可能であることを示すことが、細胞移植の効果を示すのと同じだけ重要であると考え、研究に時間と金のかかるサルにこだわって長年研究を続けてきた人だ。実際、10万個程度の細胞で治療が可能な黄斑変性症と比べると、少なくとも500万~1000万個の細胞が必要なパーキンソン病は、安全性のハードルが高い。様々な批判を乗り越えてこれを解決した高橋さんの臨床家魂に敬意を表したい。

いよいよ臨床試験で、次は患者さんの望みを実現して臨床のトップジャーナルに論文が掲載されるのを心待ちにしている。

パーキンソン病の発症を遅らせる治療薬
細胞治療は失われてしまったドーパミン産生細胞を外から補う治療法だが、徐々にドーパミン細胞が失われるパーキンソン病では、細胞が失われる速度を抑制することも重要な治療の方向性になる。高橋さんの論文に続いて9月1日、パーキンソン病進行に関わるシヌクレインの産生を喘息治療に使われるβ2アドレナリン受容体刺激剤が抑制し、これによりパーキンソン病の発症を遅らせる可能性を示す画期的な論文がScienceに発表された(Mittal et al, β2-adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease(β2アドレナリン受容体はパーキンソン病のリスクを高めるαシヌクレイン遺伝子の調節因子だ), Science , 357:891, 2017)。

この研究では、神経細胞株を用いて、パーキンソン病の進行を促進するαシヌクレインの発現を抑えることのできる化合物の大規模なスクリーニングを行い、30種類近くの化合物を発見している。今後それぞれの化合物を検討する段階に入るが、見つかった化合物のうち3つがβ2アドレナリン受容体の刺激剤であることに着目し、β2アドレナリン受容体刺激剤に絞って研究を進めている。

というのも、β2アドレナリン受容体刺激剤は喘息の治療薬としてFDAに認可されている数々の薬剤が開発されており、うまくいけばすぐに治験に入れる。

この研究では喘息などの気管支拡張薬として最もよく使われるサルブタモールを使って細胞株を刺激する実験から、サルブタモールがβ2アドレナリン受容体を刺激するとシヌクレインの合成が抑制されることを確認している。

続いてマウスへの投与実験を行い、パーキンソン病で失われるドーパミン細胞のシヌクレン合成が、サルブタモール投与で3割程度低下することを明らかにしている。

次は人間でサルブタモールがパーキンソン病を抑制することができるかを調べる必要があるが、著者らはこの目的のために、国民一人ひとりに投与された薬物が克明に記録されているノルウェーのデータベースを用いることを思いついた。

このデータベースからサルブタモールを使用した人と、使用経験が全くないを分けて抽出し、パーキンソン病の発症比率を調べると、驚くなかれ、使用した場合はパーキンソン病発症が3-4割低下することがわかった。

では逆にβ2アドレナリン受容体を抑制すると何が起こるのか?臨床では、β2アドレナリン受容体刺激剤だけでなく、β2アドレナリン受容体を抑制する薬剤も、血管を拡張させる目的で使われている。この代表格プロプラノールを使用している患者さんと、使用していない人を分けてパーキンソン病の発症率を比べ、プロプラノールを使っている人では、なんとパーキンソン病の発症率が2倍に上がっていることを突き止めている。

最後に、パーキンソン病の患者さんからiPSを作成し、患者さんの iPS由来ドーパミン神経のシヌクレインの発現が、サルブタモールで強く抑制できることを確認している。

以上の結果は、サルブタモールがパーキンソン病を発症した患者さんでも、その進行を抑制できる可能性を示している。

これまで私が見てきたパーキンソン病の進行を遅らせる薬剤の研究の中では、実現可能性という点では画期的だという印象を持つ。だからといって、すぐに現在進行中のパーキンソン病の患者さんにサルブタモールを投与するのは、心臓や血管への影響を考えると危険だ。

できるだけ早くこれまでの喘息患者さんへの投与プロトコルと副作用を分析し、パーキンソン病の患者さんへの最も合理的プロトコルを作成して、発症後の患者さんについて治験を行って欲しいと思う。

私が論文を読んできた中で、これまでパーキンソン病の治療として最も早く立ち上がっているのは、臨床治験が進む遺伝子治療だが、高橋さんの治験も、サルブタモールの治験もそう遠い話ではないと私は期待している。

<https://news.yahoo.co.jp/byline/nishikawashinichi/20170903-00075316/>

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